Un equipo de científicos rusos dirigido
por la Universidad Estatal de Moscú M.V. Lomonosov estudió los
mecanismos moleculares que se producen en las células sanguíneas de los
niños con el síndrome de Viscott-Aldrich. Resultó que la relación entre
el volumen celular y el área de su superficie en las plaquetas es
violada en esta enfermedad, lo que lleva a la violación de la
homeostasis del calcio y al lanzamiento de un mecanismo poco común de
muerte celular programada: la necrosis mitocondrial. El trabajo fue
apoyado por la Fundación «Doctores, Innovaciones, Ciencia para los
Niños», la Fundación Rusa para la Investigación Básica (RFBR) y la
Fundación Rusa para la Ciencia (RSPF). Los resultados de la
investigación fueron publicados en la prestigiosa revista Haematologica
(IF=7,6).
El síndrome de
Wiscott-Aldrich es una enfermedad genética poco frecuente que ocurre en
1-10 casos por cada millón de personas en todo el mundo. Es más común en
los hombres porque es causada por mutaciones del gen WAS en el
cromosoma X. Este gen codifica la proteína WASP, que está presente en
todos los tipos de células sanguíneas y es responsable de la regulación
del citoesqueleto de actina. Las células sanguíneas con función WASP
dañada son menos capaces de reconocer los factores externos. Los
leucocitos con rotura de WASP no son capaces de formar una respuesta
inmunitaria adecuada, y las plaquetas se desarrollan incorrectamente y
tienden a morir prematuramente.
¿Por qué no está claro para la ciencia
por qué el síndrome de Wiscott-Aldrich desencadena una cascada de
reacciones que conducen a la muerte celular? La colaboración de
científicos rusos ha revelado los mecanismos moleculares que se producen
en las plaquetas alteradas. «En este trabajo, encontramos el mecanismo
de muerte celular programada de las plaquetas en el síndrome de
Viscott-Aldrich, una enfermedad hereditaria en la que los niños mueren
de hemorragia, – dice el autor principal del estudio, jefe del
laboratorio de hemostasia celular del Centro Científico y de
Investigación de Enfermedades Dmitry Rogachev y profesor del
Departamento de Física Médica de la Universidad Estatal de Moscú Mikhail
Panteleev. – Este mecanismo está asociado con la violación de la
relación volumen/ superficie plaquetaria, lo que conduce a la violación
de la homeostasis del calcio y a la muerte de la necrosis mitocondrial.
Los científicos siguieron en tiempo real
el nivel de iones de Ca2+ en el citoplasma de las plaquetas alteradas,
el potencial eléctrico de sus membranas y los cambios en las moléculas
de señalización de la fosfatidilserina en él. Normalmente, las moléculas
de fosfatidilserina se encuentran en la superficie interna de las
membranas, pero cuando se inicia la cascada de muerte celular
programable, se mueven a la superficie externa. Resultó que el nivel de
iones de calcio en las plaquetas dañadas en reposo es mucho más alto que
en las células normales, la polarización y repolarización de la
membrana son significativamente más frecuentes, y sus mitocondrias
pierden el potencial de la membrana con mayor frecuencia después de la
exposición de la fosfatidilserina después de la destrucción de las
últimas mitocondrias.
Los científicos
lograron prevenir el mecanismo de muerte celular programada en las
células perturbadas eliminando el exceso de iones de calcio del ambiente
celular e insertando ciclosporina A o questorpongina C en la célula de
bloqueadores de poros de la membrana mitocondrial. La introducción de la
tapsigargina, una sustancia que impide que la célula bombee iones de
calcio al depósito intracelular desde el citoplasma, por el contrario,
provocó la muerte rápida de la célula. La función plaquetaria también
dependía del número de mitocondrias en las células: cuanto menor era el
número de mitocondrias, más pronto se desencadenaban los mecanismos de
apoptosis.
Sobre la base de los datos
obtenidos, los científicos han construido un modelo informático. El
modelo mostró que el «bienestar» de las plaquetas depende directamente
de la homeostasis del calcio: su violación lleva a la exposición de la
fosfatidilserina en la superficie de la membrana mitocondrial y a la
muerte celular a lo largo del camino de la necrosis mitocondrial. La
violación de la homeostasis del calcio, a su vez, ocurre debido a la
violación de la relación entre el área superficial y el volumen celular.
«El mecanismo encontrado explica por qué los niños con síndrome de
Wiscott-Aldrich tienen pocas plaquetas, lo que permitirá proponer nuevos
métodos de tratamiento. Además, estos datos arrojan luz sobre los
mecanismos de muerte celular de las plaquetas, incluso en las células
sanas, que serán útiles en el diagnóstico y tratamiento de la trombosis y
la hemorragia,» – concluyó Mikhail Panteleev.
Los científicos ofrecieron estudiar el síndrome de Viscott-Aldrich por
especialistas del Centro de Hematología Pediátrica llamado así por
Dmitry Rogachev, donde se trata a los niños con esta enfermedad, y
también proporcionaron muestras de sangre genéticamente confirmadas de
pacientes con esta enfermedad. Además de los investigadores de la
Universidad Estatal de Moscú de Lomonosov y del Centro Científico y de
Investigación Dmitry Rogachev del DgOI, participaron en el trabajo
empleados del Centro de Problemas Teóricos de Farmacología y
Farmacología de la Academia Rusa de Ciencias, de la Primera Universidad
Médica Estatal de Moscú de Sechenov, del Instituto Sechenov de
Fisiología Evolutiva y Bioquímica de la Academia Rusa de Ciencias, de la
Universidad Técnica Estatal de Moscú de Bauman y del Instituto de
Física y Tecnología de Moscú.
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